个性化精准医疗的推进，以及慢性病、共病用药的增多，让口服给药不再只满足于"一剂一药"。联合用药、分时序给药、个体化剂量调整，都希望在同一次口服中，把多种药物各自安排好释放的位置与时机。

然而，肠溶片、多糖珠、聚合物微粒等主流口服剂型，多面向大规模、标准化生产，很难在单个载体内部把多种货物彼此隔开，再分别设定释放程序；而蛋白、肽、酶、益生菌等酸敏生物活性物，在胃液 pH 1.0–2.0 的强酸、胃蛋白酶和蠕动挤压下，往往还没到达肠道就已失活。

近期，韩国岭南大学 Chang-Hyung Choi 团队与美国塔夫茨大学 Hyunmin Yi 团队合作，在 Small 上报道了一种通用的微流控制造平台：用一步玻璃毛细管同轴微流控生成三重乳液（triple emulsion），再经钙离子交联，快速制备毫米级"多核水凝胶大胶囊"（multicore macrocapsule）。

图1 多核水凝胶大胶囊的微流控制备与表征。同轴芯片一步生成三重乳液并经 Ca²⁺ 交联，形成"水相核—油层—海藻酸壳"结构；核滴 C.V.=2.8%，产量约 1800 枚/小时，壳（绿）与核（红）荧光互不串色，封装率随海藻酸浓度升高、1.5 w/v% 以上超过 98%。

01 多种口服药，难在一枚胶囊里"互不干扰"

要在消化道里同时完成多药联合与时序递送，载体得同时满足三点：在胃里护住酸敏货物、到肠里按预定位置和时间释放、装载多种药物时彼此不干扰。

但主流口服剂型多面向大批量标准化生产。肠溶片、多糖珠、聚合物微粒等把药物分散在同一基质里，既缺少把货物隔开的屏障，也无法对不同药物分别设定释放程序；蛋白、肽、酶、益生菌等酸敏活性物，又会在胃里强酸、胃蛋白酶和蠕动挤压下失活。于是"把药隔开"和"让药按时释放"这两件事，在单一颗粒里很难同时做到、更难分别控制。

02 一枚胶囊，能不能同时备好"隔墙"和"开关"？

研究团队给出的载体，是一种毫米级、三重嵌套的多核水凝胶大胶囊：最内层是数百至数千枚装载水溶性货物的水相核，中间是一圈油层，最外层是海藻酸钙水凝胶壳。

这个结构把"隔离"和"释放"拆开交给了不同部分：油层充当"隔墙"，把每份货物物理隔开、阻挡扩散；海藻酸壳充当"开关"，决定胶囊在消化道里何时、何处释放。借助层流并流，同一枚胶囊还能被分成两个、三个彼此独立的"药舱"。

03 为什么用微流控来做这枚胶囊？

"一个大胶囊里嵌套数百枚油包水核"的结构，用批量搅拌等方法很难稳定、均一地得到。研究团队用玻璃毛细管同轴芯片一步生成三重乳液：内水相含模型货物，中间油相为含 2 w/v% Span 80 的正十六烷（也可换成大豆油、葵花油），外水相为 0.5–3.0 w/v% 海藻酸钠；内、中、外三相流量分别为 0.2–1.6、0.2–2.2、8.0–15.0 mL/h；液滴经可更换的出口针尖（23–14G）导出，落入 100 mM 氯化钙浴中交联 30 分钟。

得到的核滴直径约 100–200 μm，变异系数仅 2.8%；实验室规模产量约 1800 枚大胶囊/小时，最大水相货物通量约 5 mL/h（C.V. 3.1%）。海藻酸浓度 0.5 w/v% 时封装率约 80%，1.5 w/v% 及以上时超过 98%。

这里微流控承担的角色很明确：它通过逐滴生成，为功能载体提供尺寸均一、结构可控的液滴模板；微流控本身不是治疗机制，而是这个微结构载体的制造环节。

04 胶囊大小、油层厚薄、装药量，如何控制？

微流控的价值不止于"均一"，而是把三个结构参数拆成了互不干扰的旋钮：
● 更换出口针尖内径（0.34–1.60 mm），整体胶囊体积在 5.3–15.7 μL 间线性变化、跨约 3 倍（R²=0.98）；
● 调节中相流量，每核油层体积在 0.1–3.5 nL 间可调、跨度超过一个数量级（R²=0.99）；
● 调节内相流量，核滴直径跨约 2 倍、体积跨约 8 倍，总装载量（吸光度）相差约 5.3 倍且 C.V.<4%，而胶囊整体尺寸基本不变（R²=0.96）。

也就是说，"装多大、隔多厚、装多少"可以分别设定。多室结构则来自另一个微流控手段：让两股三重乳液在低雷诺数（Re≈11）的层流中并流，交联前不发生混合，从而在一枚胶囊里分出彼此独立的药舱。

图2 三个微流控参数独立调控大胶囊：出口针尖内径调节整体尺寸，中相流量调节油层厚度，内相流量调节核滴尺寸、数量与装载量，且不影响整体尺寸。

05 扛得过胃，到肠再放？

围绕"胃保护、肠释放"，研究做了两类体外验证。

胃环境 pH 约 1–2、含胃蛋白酶并有蠕动挤压。大胶囊压缩模量约 130–415 kPa，高于胃肠道典型压力（1–100 kPa），也在同浓度纯海藻酸珠的两倍以上；2%、3% 胶囊在 10–500 mN 压缩下保留超过 80% 货物，3% 胶囊经 500 次重复压缩仍保留约 76%。在 pH 2.0 盐酸和模拟胃液中放置 120 分钟，核内荧光依然清晰，而没有屏障的纯海藻酸珠荧光几乎全部流失。

进入 pH 7.4 的模拟肠液后，钠离子通过离子交换削弱钙交联网络，壳层随之崩解，海藻酸浓度因此成为释放旋钮：1%、2%、3% 胶囊达到 10% 释放的时间分别为 18.4、72.2、134.8 分钟，250 分钟时累计释放约 82%、65%、38%。在"先模拟胃液 120 分钟、再切模拟肠液"的流通装置中，胃阶段泄漏很少，进入肠液后才呈现浓度依赖的释放。

图3 模拟胃条件下的力学与化学稳定性。大胶囊压缩模量高于胃肠压力、约为纯海藻酸珠两倍；酸和模拟胃液中，多核结构将货物保留在核内。

图4 模拟肠液中的可编程释放。壳层海藻酸浓度决定释放起点与累计释放量；"先胃后肠"流通装置中胃段少泄漏、肠段按浓度释放。

06 一枚胶囊，多个药舱，能各放各的吗？

两股三重乳液并流可得到双室（Janus）胶囊：1% 壳载红色染料、3% 壳载蓝色染料时，4 小时内红染料接近完全释放、蓝染料仅约 50%；两室都用 3% 壳时，两条释放曲线几乎重合。扩展到三室（1%、2%、3%）则得到阶梯式顺序释放，末段累计释放约 94%、72%、60%；三室都用 2% 壳时近于同步。

换言之，仅靠各室壳配方，就能在同一枚胶囊上"编排"多药的顺序或同步释放。

图5 多室大胶囊的多货物编程。双室、三室采用不同壳配方时实现顺序释放，采用相同壳配方时实现近同步释放，各室彼此独立、不串扰。

07 这枚胶囊，对微流控制造有什么启发？

这篇工作把微流控的角色，从"造均一颗粒"推进到"可编排的剂型制造平台"。当一种产品需要在单个颗粒内建立复杂嵌套或分区结构、把多种货物物理隔离，并对尺寸、载量、释放分别定制时，批量单结构工艺很难胜任；而微流控逐滴生成、多相同轴、层流并流的特点恰好对得上——这正是研究者愿意采用微流控的原因。它也提示液滴微流控在口服多药、肠/结肠靶向（如炎症性肠病）和酸敏生物药（蛋白、肽、酶、益生菌）剂型上的新空间。

需要说明的是，目前的验证以染料和荧光示踪分子（erioglaucine、Allura Red、FITC-葡聚糖等）为模型货物，在模拟胃液、模拟肠液和体外流通装置中完成；真实蛋白、肽、酶或益生菌的装载，以及体内疗效，仍待后续验证。

论文链接：https://doi.org/10.1002/smll.76011

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