SH2超亲体蛋白（SH2S）是一种基于SH2结构域改造的工程多肽，表现出显著增强的酪氨酸磷酸化蛋白结合能力，可用于治疗多种癌症。然而，其临床应用受限于血清稳定性差和肿瘤靶向不足等问题。

鉴于此，台州学院曹轩教授联合华中科技大学谭松巍教授等人，利用改良微流控技术构建了负载SH2S的脂质杂化纳米递送系统（SLHN），并通过cRGD修饰获得靶向型SLHN-R，成功突破SH2S血清稳定性差、肿瘤靶向不足的瓶颈。该递送系统可高效将SH2S递送至乳腺癌细胞，阻断致癌信号通路、重塑肿瘤免疫微环境，在低剂量下即可实现显著的乳腺癌抑瘤效果。相关研究以“Engineered lipid hybrid nanoparticles for targeted delivery of SH2 superbinder and breast cancer therapy”为题目，发表在期刊《Journal of Nanobiotechnology》上。

本文要点：

1、该研究构建了一种脂质杂化纳米粒（SLHN）递送系统，用于靶向输送SH2超亲体蛋白（SH2S）治疗乳腺癌，显著提升其体内稳定性、肿瘤靶向性与治疗效果。

2、研究首先针对SH2S血清稳定性差、无肿瘤靶向、入胞效率低的临床瓶颈，采用微流控技术，以阳离子聚合物PBAE、脂质、胆固醇为原料，制备包裹SH2S的脂质杂化纳米粒SLHN，并进一步修饰cRGD得到靶向型SLHNR；经表征确认纳米粒粒径均一、蛋白包封率高、结构稳定且生物相容性好。

3、随后探明SLHN的入胞机制：主要通过膜融合+网格蛋白介导内吞进入乳腺癌MCF7、4T1细胞，入胞效率远高于游离SH2S；进入细胞后，SH2S竞争性取代内源SH2结构域蛋白，阻断AKT、ERK、STAT3磷酸化，诱导肿瘤细胞凋亡、抑制增殖与迁移。

4、体内动物实验显示，SLHNR的肿瘤靶向富集能力显著增强，组织穿透更深；0.5 mg/kg低剂量即可达到游离SH2S（10 mg/kg）的抑瘤效果，且无明显肝肾毒性；同时可重塑肿瘤免疫微环境，促进CD8+T细胞浸润、驱动巨噬细胞向M1型极化。

5、联合治疗研究表明，SLHNR与抗PDL1抗体联用呈现显著协同抑瘤效应，抑瘤率大幅提升，为乳腺癌靶向+免疫联合治疗提供新策略。

6、该研究首次利用微流控技术构建了由阳离子聚合物（PBAE）与蛋白（SH2S、BSA）共组装的脂质杂化纳米粒体系，有效解决蛋白药物体内稳定性不足、靶向性差的递送难题，兼具低剂量、高靶向、强疗效、高安全性优势，为多肽类抗癌药物的临床转化提供可行方案。

图1. 脂质杂化纳米粒的合成与筛选

SLHN 采用微流控技术联用薄膜分散法制备，全程为温和非共价组装，最大程度保护 SH2S 蛋白活性，具体步骤如下：

一、核心载体材料预制备

合成聚 β- 氨基酯（PBAE）以 1,4 - 丁二醇二丙烯酸酯（BDD）与 5 - 氨基 - 1 - 戊醇（AP）为原料，90℃氮气保护下反应 72h 得到中间体；再加入 1-(3 - 氨基丙基)-4 - 甲基哌嗪（AMP）室温反应 24h，经乙醚沉淀、离心、干燥纯化得到终产物 PBAE。

配置脂质原料按卵磷脂:胆固醇:DSPE-PEG2000 = 8:1:0.5的质量比，将三者溶于氯仿，旋蒸去除有机溶剂，形成均匀脂质薄膜。

二、微流控制备 PBAE/SH2S 复合物

将 PBAE 溶于 pH=6 的 LB 缓冲液（浓度 4.8mg/3mL），SH2S 蛋白溶于纯水（浓度 0.6mg）；

两种溶液通过微流控芯片以300μL/min的流速混合；

出口处加入0.1M NaHCO₃调节体系 pH，完成 PBAE 与 SH2S 的静电组装。

三、薄膜分散法制备 SLHN

用上述 PBAE/SH2S 复合液对脂质薄膜进行水合，充分孵育后，脂质层包裹 PBAE/SH2S 内核，形成 SH2S 载药脂质杂化纳米粒（SLHN）；

脂质总用量为蛋白质量的10 倍，保证包裹完全、粒径均一。

四、靶向型 SLHN-R 的制备（cRGD 修饰）

制备 SLHN 时，用Mal-DSPE-PEG2000替代普通 DSPE-PEG2000，通过巯基-马来酰亚胺共价反应将 cRGD 肽偶联于纳米粒表面，室温搅拌过夜，得到 cRGD 修饰的靶向纳米粒SLHN-R。

图2. SLHN 的表征

图3. 脂质杂化纳米粒增强蛋白向乳腺癌细胞内的递送

图4. 脂质杂化纳米粒抑制乳腺癌细胞增殖并诱导凋亡

图5. 脂质杂化纳米粒改善 SH2S 蛋白在小鼠体内的分布

图6. 脂质杂化纳米粒在体内抑制 4T1 与 MCF7 肿瘤生长

论文链接：https://doi.org/10.1186/s12951-026-04249-w

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