近日，四川大学褚良银教授、巨晓洁教授团队与华西医院张文杰医生等人合作，在国际知名期刊《Small》上发表了题为“177 Lu‐Loaded Composite Microspheres with Micro/Nano‐Structure for Radioembolization Therapy of Hepatocellular Carcinoma”的研究论文。该研究针对肝细胞癌（HCC）提出了一项创新的放射栓塞治疗方案，重点研发出一种具有微纳复合结构的 177Lu-PDA@CS 复合微球。研究人员利用微流控技术，将具有极强放射性核素结合能力的聚多巴胺（PDA）纳米颗粒均匀嵌入壳聚糖（CS）基质中，成功克服了现有临床栓塞材料尺寸选择单一、硬度过高及稳定性不足等局限。

这种新型微球展现出高度均匀且可调的粒径、优异的生物相容性以及良好的弹性，能够顺畅通过微导管并实现精准血管闭塞。实验证明，该微球通过化学螯合与物理屏障的双重机制，确保了核素在体内外的放射性稳定性，具备诊疗一体化追踪能力。在肝癌大鼠模型中，该疗法显著抑制了肿瘤生长并延长了生存期，且未产生明显的全身毒副作用，为原发性肝癌的介入治疗提供了一种高效且安全的新型制剂。

本文要点：

1. 研究背景与挑战

目前的临床放射栓塞微球（如⁹⁰Y玻璃或树脂微球）存在尺寸选择单一、弹性差、缺乏诊疗一体化功能以及稳定性不足等局限性。为了解决这些问题，研究团队开发了基于聚多巴胺和壳聚糖的新型材料。

2. 微球的制备与结构特性

• 制备方法：利用微流控技术制备聚多巴胺@壳聚糖（PDA@CS）复合微球。

• 微/纳米复合结构：以具有生物相容性的壳聚糖（CS）为微球基体，均匀分布的聚多巴胺纳米颗粒（PDA NPs）作为放射性核素的载体。

• 尺寸精准可控：微球直径可在 30-80 μm范围内精准调节，且粒径高度均一（CV值 < 2%），有利于精准靶向肿瘤血管。

• 优异的弹性：相比传统的硬质微球，该复合微球具有良好的弹性和压缩性，能够顺畅地通过微导管注射，并降低血管损伤的风险。

3. 放射性标记与稳定性

• 双重留存机制：通过PDA NPs的酚羟基与¹⁷⁷Lu³⁺形成稳定的儿茶酚-金属配位（化学留存），结合CS基体的物理屏障作用，有效防止核素泄漏。

• 高稳定性：实验显示，¹⁷⁷Lu-PDA-0.5@CS微球在血清中孵育28天后的放射性留存率仍保持在98%以上。

• 诊疗一体化：选用¹⁷⁷Lu作为放射源，其发射的β射线用于放射治疗，而低能γ射线可用于SPECT显像，实现治疗过程的实时监测。

4. 生物安全性与疗效评估

• 生物相容性：体外实验证实微球具有良好的血液相容性和极低的细胞毒性。

• 体内抑瘤效果：在大鼠原发性肝癌模型中，¹⁷⁷Lu-PDA-0.5@CS微球能有效抑制肿瘤生长和转移。

• 延长生存期：治疗组大鼠的中位生存期从对照组的51天显著延长至102天。

• 良好的安全性：体内监测显示微球主要富集在肝脏，未引起其他主要器官的病理损伤，血常规和肝功能指标在治疗后也恢复至正常水平。

结论

这种新型 ¹⁷⁷Lu-PDA@CS 复合微球凭借其尺寸可调、高稳定性、良好的弹性及诊疗一体化等优势，为肝细胞癌的内放射治疗提供了一种极具临床应用前景的创新药剂。

该研究针对肝细胞癌（HCC）的经动脉放射栓塞治疗（TARE），研发出一种新型 ¹⁷⁷Lu-PDA@CS 复合微球。其核心创新点可以归纳为以下五个方面：

1. 创新的微/纳米复合结构设计

研究突破了传统单一组分微球的局限，构建了以壳聚糖（CS）为基质、聚多巴胺纳米颗粒（PDA NPs）为功能载体的微/纳米复合结构。这种结构将纳米尺度的核素结合能力与微米尺度的栓塞功能有机结合，实现了功能的高效集成。

2. 基于微流控技术的精准定制化制备

利用微流控单乳液模板技术，实现了微球性能的高度可控：

• 尺寸精准可调：微球直径可在 30–80 μm范围内精准调节，且具有极佳的单分散性（CV < 2%），解决了现有临床产品尺寸选择单一的问题，有利于实现更精准的血管靶向。

• 组分定量控制：通过在内相流体中调节 PDA NPs 的浓度，能够精确控制微球的装载能力和物理性能。

3. “化学+物理”双重留存机制确立的高稳定性

为了解决放射性核素泄露的临床痛点，该研究提出了双重留存策略：

• 化学锚定：利用 PDA 丰富的酚羟基与 ¹⁷⁷Lu³⁺形成强力的儿茶酚-金属配位。

• 物理屏障：致密的壳聚糖基质充当物理屏障，不仅限制了核素的解离，还能有效阻隔大分子酶对 PDA NPs 的降解。

• 结果：这种设计使得微球在血清等复杂环境中 28 天后的放射性留存率仍保持在 98% 以上。

4. 机械性能的优化与可调性（杨氏模量调控）

该研究首次将栓塞材料的弹性（Young's modulus）作为核心设计参数。

• 柔韧性优势：微球的杨氏模量约为 145 GPa，远低于临床常用的刚性微球（2.9–197 GPa）。

• 临床意义：这种“刚柔并济”的特性使其能够变形通过扭曲的微导管和血管而不发生破碎，降低了导管堵塞和血管损伤的风险，同时在解除压力后能迅速恢复形状实现有效闭塞。

5. 诊疗一体化与临床实用化设计

• 诊疗合一：选用 ¹⁷⁷Lu 作为放射源，其发射的 β射线用于治疗，低能 γ 射线用于 SPECT 实时显像，实现了治疗过程的可视化监控。

• 便捷性设计：微球表现出优异的形状记忆特性，干燥储存后的微球在浸入生理盐水后能在 10 秒内迅速再溶胀并恢复原始尺寸，极大地提升了临床操作的便利性。

综上所述，本研究的创新之处在于通过微流控技术精妙地融合了生物材料学、核医学与流体力学，为肝癌的精准介入治疗提供了一种高效、安全且具备高度工程可控性的新型制剂。

Scheme 1：¹⁷⁷Lu-PDA@CS 微球的制备与应用示意图。 (A) PDA@CS 微球的微流控制备过程。 (B) 放射性标记获得 ¹⁷⁷Lu-PDA@CS 微球。 (C) 采用 ¹⁷⁷Lu-PDA@CS 微球对 HCC 大鼠模型进行介入栓塞治疗。

图1：PDA 纳米颗粒（PDA NPs）及 ¹⁷⁵Lu-PDA 纳米颗粒的表征。 (A–C) PDA NPs 的 TEM 图像（A）、粒径分布（B）及不同 pH 溶液中的 ζ 电位（C）。 (D) PDA NPs 与 ¹⁷⁵Lu 配位后的负载能力及 ζ 电位。 (E) PDA NPs 在与 ¹⁷⁵Lu 于 pH 6 条件下配位前后的 XPS 分析： (E1) 全谱； (E2) Lu 4d 谱； (E3) O 1s 谱； (E4) N 1s 谱。 (F) pH 6 条件下 ¹⁷⁵Lu-PDA 的 TEM 图像及对应的 C、N、O 和 Lu 元素分布图。 所有数据均以平均值 ± 标准差（mean ± SD）表示（n = 3）。多组比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA），并进行 Tukey 事后检验。统计学显著性分别表示为：*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001。

图2：PDA-0.5@CS 微球的微流控可控制备。 (A) PDA@CS 微球从乳液到微球的制备过程示意图。 (B) 正辛醇/正辛烷体积比对 PDA-0.5@CS 微球直径的影响。 (C) 在内相流速固定为 70 µL h⁻¹ 条件下，外相流速对 PDA-0.5@CS 乳液及微球粒径和变异系数（CV）的影响。 (D) 在内相流速固定为 70 µL h⁻¹ 条件下，不同外相流速下 PDA-0.5@CS 乳液及微球的光学图像。 (E) PDA-0.5@CS 微球的微观结构表征： (E1, E2) 冷冻干燥微球的表面及截面图； (E3, E4) 空气干燥微球的表面及截面图。 (F) 微球恢复溶胀过程的光学图像。 (G) 不同 pH 条件下微球达到溶胀平衡时的粒径。

图3：分散相中 PDA 纳米颗粒浓度对 PDA@CS 微球性能的影响。 (A) 微球表面形貌的 SEM 图像。 (B) CS 微球与 PDA-0.5@CS 微球的 CLSM 图像。 (C) 压缩与恢复过程的快照图。 (D) FT-IR 光谱。 (E) 力-位移曲线。 (F) E 值（n = 10）。 所有数据均以平均值 ± 标准差表示。多组比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA）并进行 Tukey 事后检验。统计学显著性分别表示为：*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001。

图4：PDA@CS 微球的放射性标记表征。 (A) 纳米颗粒含量对标记率的影响。 (B) 纳米颗粒含量对放射化学纯度的影响。 (C) ¹⁷⁷Lu-PDA-0.5@CS 在 PBS（pH 7.4）、75% 大鼠血清、模拟体液（SBF）以及含 100 µM H₂O₂ 的 PBS（pH 6.5）中的放射稳定性。 (D) 动态流动条件下 ¹⁷⁷Lu-PDA-0.5@CS 的放射稳定性。 所有数据均以平均值 ± 标准差（n = 3）表示。多组比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA）并进行 Tukey 事后检验。统计学显著性分别表示为：*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001。

图5：PDA-0.5@CS 微球的体外生物相容性评价。 (A) BCI 值。 (B) 血液凝固的光学图像。 (C) 溶血率。 (D) 不同浓度微球与 L929 细胞共培养后的细胞活性。 (E) PDA-0.5@CS 微球在 75% 大鼠血清中培养 0、1、2、4、6、8、12 和 24 周的光学图像。

图6：¹⁷⁷Lu-PDA-0.5@CS 微球在体内的生物分布。 (A) SD 大鼠原发性 HCC 模型建立及治疗评估示意图。 (B) 通过肝固有动脉（PHA）向肝叶肿瘤靶向注射微球（PHA：肝固有动脉；CHA：肝总动脉；GDA：胃十二指肠动脉）。 (C) PDA-0.5@CS 微球经肝动脉栓塞后的肝组织 H&E 染色切片。 (D) 给药后第 2、5 和 7 天 ¹⁷⁷Lu-PDA-0.5@CS 微球的生物分布。 (E) 经动脉注射 ¹⁷⁷Lu-PDA-0.5@CS 和游离 ¹⁷⁷LuCl₃ 后第 38 天的大鼠二维 SPECT/CT 成像。 (F) 经动脉注射 ¹⁷⁷Lu-PDA-0.5@CS 和游离 ¹⁷⁷LuCl₃ 后的大鼠三维全身 SPECT/CT 成像。 所有数据均以平均值 ± 标准差（n = 3）表示。多组比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA）并进行 Tukey 事后检验。统计学显著性分别表示为：*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001。

图7：¹⁷⁷Lu-PDA-0.5@CS 微球的体内抗肿瘤性能。 (A) 通过 MRI 监测的肿瘤生长情况。主要病灶以圆圈标出，红色箭头表示治疗期间新出现的病灶。 (B) 各组大鼠治疗后的体重变化曲线。 (C) 各组 0–4 周内的肿瘤数量。 (D) 不同治疗组大鼠的生存曲线。 所有数据均以平均值 ± 标准差（n = 5）表示。多组比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA）并进行 Tukey 事后检验。统计学显著性分别表示为：*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001。

图8：177Lu-PDA-0.5@CS 微球的体内生物安全性。 (A) 治疗后指标监测示意图。 (B, C) 各组治疗后的 ALT（B）和 AST（C）水平。 (D) 心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏、胃及肠道的 H&E 染色切片。 所有数据均以平均值 ± 标准差（n = 5）表示。多组比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA）并进行 Tukey 事后检验。统计学显著性分别表示为：*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001。

论文链接：https://doi.org/10.1002/smll.73838

(本文仅供参考学习及传递微流控研究成果，版权归原作者所有，如侵犯权益，请联系删除)