文献导读：

近日，中国石化北京化工研究院联合清华大学化工系团队提出了一种利用液滴微流控技术与主客体化学相结合，制备智能微胶囊的新策略，旨在解决个人护理和医药领域中敏感活性成分的稳定封装与刺激响应释放难题。相关研究以“Supramolecular Microcapsules via Microfluidic Interfacial Host–Guest Assembly: A Novel Strategy for Actives Encapsulation and Stimuli‐Responsive Delivery”为题发表在国际知名期刊《Small》上。

研究人员设计并合成了一种苯丙氨酸功能化壳聚糖（CS-Phe）作为客体聚合物，通过微流控芯片在油水界面实现由葫芦[8]脲（CB[8]）介导的动态交联。这种方法不仅能精准调控微胶囊的尺寸与形貌，还赋予了其极高的封装稳定性。实验证明，该微胶囊能针对pH值变化或竞争性客体做出释放反应，为个人护理及医药领域中敏感活性成分的按需递送提供了理想的平台。

本文要点：

1. 设计思路与材料选择

• 超分子策略：利用动态可逆的非共价键（主客体相互作用）构建智能响应系统，相比传统静态网络，具有自修复、多刺激响应和模块化设计的优势。

• 关键材料：

• 客体聚合物：设计了苯丙氨酸功能化壳聚糖（CS-Phe）。带正电的CS-Phe作为聚合物骨架，通过其侧链的苯丙氨酸基团提供结合位点。

• 主体分子：选用葫芦[8]脲（CB[8]）。CB[8]具有较大的空腔，能够同时包裹两个芳香族客体分子，从而实现聚合物链间的动态物理交联。

2. 微胶囊的制备工艺

• 液滴微流控集成：通过微流控芯片精确操纵多相流，产生高度均一的液滴。

• 界面静电引导组装：在油水界面处，阴离子表面活性剂（Krytox 157FSL）通过静电作用锚定带正电的CS-Phe链，实现组装组分的界面富集。

• 超分子动态交联：依靠界面约束效应，CB[8]介导的主客体相互作用在液滴界面触发高效的动态交联，形成具有超分子水凝胶壳的微胶囊。

• 形貌可调性：通过调节两相流速，可以精确控制微胶囊的大小（如直径在580–740 µm之间）和形状（如从球形变为椭圆形）。

3. 性能特点与优势

• 卓越的封装稳定性：封装了维生素B12（VB12）和烟酰胺的微胶囊在水中表现出极佳的长期稳定性，数周内无泄漏。相比之下，传统的海藻酸钙微胶囊在2小时内就会完全释放载荷。

• 双重刺激响应释放：

• pH响应：在碱性条件下（如pH 13.4），壳聚糖脱质子化导致网络解体，触发释放。

• 竞争性客体响应：加入结合力更强的竞争分子（如金刚烷胺）可置换出苯丙氨酸，使动态网络拆解，实现按需释放。

• 自修复能力：流变学实验证实，由于超分子作用的可逆性，该材料表现出优异的剪切稀化和自修复性能。

4. 应用前景

该平台结合了界面工程与分子识别，为开发具有时空控制能力的智能超分子微胶囊奠定了基础。这种微胶囊在个性化皮肤护理和靶向药物递送（如皮肤弱酸性环境或肿瘤微环境中的应用）方面具有巨大的潜力。

在微流控系统中，通过调节连续相流速（Q_c）和分散相流速（Q_d），可以精确地改变微囊的形状（从球形到椭圆形）及其尺寸。具体的调节机制如下：

1. 形状的转变机制（球形 vs. 椭圆形）

微囊形状的改变主要取决于连续相提供的剪切力与凝胶化速率之间的平衡。

• 球形微囊：当连续相流速（Q_c）保持在较高水平（例如 10 mL/h）时，产生的剪切力足够强，能够使液滴在发生界面超分子交联（凝胶化）之前，充分弛豫成对称的球形。

• 椭圆形微囊：当大幅降低连续相流速（例如降至 2 mL/h）时，剪切力随之减小。此时的剪切应力不足以让液滴在凝胶化之前完全弛豫成球体，导致微囊在成型时保持了拉长的椭圆形结构。

2. 在特定形状下的尺寸精调

一旦确定了流速范围对应的形状，可以通过调节分散相流速（Q_d）来精确控制微囊的大小：

• 球形微囊的直径控制：在 Q_c固定为 10 mL/h 的情况下，将 Q_d 从 10 µL/min 增加到 60 µL/min，微囊的直径会从约 580 µm 逐渐增大至 740 µm。

• 椭圆形微囊的轴长控制：在 Q_c固定为 2 mL/h 的情况下，将 Q_d 从 20 µL/min 提高到 40 µL/min，椭圆的长轴长度会从 68 mm 增加到 2.07 mm。

3. 调节的实际意义

这种通过流速精确调控形状和尺寸的能力非常重要，因为它直接影响微囊在实际应用（如化妆品或药物递送）中的递送性能和产品质地。例如，不同的形状可能会影响微囊在皮肤上的涂抹感或在特定生理环境下的释放速率。

图1 液滴微流控法制备苯丙氨酸改性壳聚糖/葫芦[8]脲超分子微胶囊及其刺激响应行为示意图

图2 苯丙氨酸改性壳聚糖的合成路线及其与葫芦[8]脲的主客体相互作用。(a) 苯丙氨酸功能化壳聚糖（CS-Phe）的合成路径；(b) 葫芦[8]脲介导的主客体相互作用机理

图3 苯丙氨酸改性壳聚糖/葫芦[8]脲主客体相互作用验证。(a) 游离态苯丙氨酸改性壳聚糖在氘代乙酸/重水溶液中的核磁共振氢谱；(b) 苯丙氨酸改性壳聚糖/葫芦[8]脲复合物在氘代乙酸/重水溶液中的核磁共振氢谱；(c) 壳聚糖、苯丙氨酸改性壳聚糖及苯丙氨酸改性壳聚糖/葫芦[8]脲超分子水凝胶的傅里叶变换红外光谱；(d) 苯丙氨酸改性壳聚糖与葫芦[8]脲主客体相互作用的对照实验结果

图4 苯丙氨酸改性壳聚糖/葫芦[8]脲超分子水凝胶的理化表征。(a) 不同主客体配比下超分子水凝胶的动态振幅扫描结果；(b) 不同主客体配比下超分子水凝胶的动态频率扫描结果（频率扫描在剪切应变γ=0.01的线性粘弹区内完成）；(c) 不同主客体配比水凝胶的倒置瓶实验；(d) 不同主客体配比下水凝胶的时间依赖型凝胶动力学；(e) 超分子水凝胶的稳态振荡性能；(f) 冷冻干燥后苯丙氨酸改性壳聚糖/葫芦[8]脲水凝胶的扫描电镜图像

图5 液滴微流控技术制备苯丙氨酸改性壳聚糖/葫芦[8]脲超分子自组装微胶囊。(a) 荧光标记苯丙氨酸功能化壳聚糖（CS-Phe-FAM）的合成；(b) 微流控制备示意图：分散相（荧光标记苯丙氨酸改性壳聚糖/葫芦[8]脲，pH=4.5）与连续相（含2 wt.% Krytox 157FSL表面活性剂的FC-40油相）流经流动聚焦结构，生成单分散液滴；(c) 激光共聚焦显微镜图像，显示荧光标记苯丙氨酸改性壳聚糖在界面处的分布；(d) 风干微胶囊的延时显微图像（比例尺：1毫米，拍摄间隔30分钟）

图6 液滴微流控技术可控制备超分子微胶囊。(a) 尺寸可调的球形微胶囊（比例尺：1毫米）：上图，分散相流速10微升/分钟、连续相流速10毫升/小时，平均粒径580微米；下图，分散相流速60微升/分钟、连续相流速10毫升/小时，平均粒径740微米。(b) 椭球形微胶囊形貌（比例尺：1毫米）：分散相流速20微升/分钟、连续相流速2毫升/小时，长轴长度1.68毫米；插图：365纳米紫外光下的荧光图像，证实界面主客体组装行为。(c) 尺寸更大的椭球形微胶囊（比例尺：1毫米）：分散相流速40微升/分钟、连续相流速2毫升/小时，长轴长度2.07毫米；插图：紫外光照图像，证明微胶囊结构保持完整

图7 液滴微流控技术制备负载活性成分的超分子微胶囊。(a) 包封活性成分的超分子微胶囊微流控制备示意图；(b) 核-壳型微胶囊结构示意图：以葫芦[8]脲-苯丙氨酸交联水凝胶为壳层，内部水相核芯负载活性成分；(c) 负载烟酰胺的微胶囊实物照片；(d) 负载烟酰胺的微胶囊光学显微图（分散相流速10微升/分钟，连续相流速10毫升/小时；比例尺：1毫米）；(e) 负载维生素B12的微胶囊光学图像（分散相流速10微升/分钟，连续相流速10毫升/小时；比例尺：1毫米）

图8 包封稳定性与释放行为评价。(a) 包封及释药性能评估的实验设计示意图；(b) 不同介质中超分子微胶囊的维生素B12释放曲线：在去离子水中可长期留存（500纳米波长下连续43天未检测到释放），在0.1 wt.%金刚烷胺溶液中快速释放（吸光度升至0.4）；该组微胶囊制备参数：分散相流速20微升/分钟，连续相流速2毫升/小时。(c) 对照实验：海藻酸钙微胶囊快速释放维生素B12，依靠溶胀扩散作用在2小时内达到释放平衡；海藻酸钙微胶囊制备方式：将含维生素B12的1 wt.%海藻酸钠溶液滴入1 wt.%氯化钙溶液中。(d) 超分子微胶囊对维生素B12的长期包封稳定性。(e) 超分子微胶囊对烟酰胺的长期包封稳定性。(f) 海藻酸钙微胶囊对维生素B12的长期包封稳定性

图9 不同环境刺激下超分子微胶囊的控释性能研究。(a) 控释性能评估示意图；(b) 醋酸-醋酸钠缓冲液（pH=4.5）中的释放行为；(c) 1%氯化钠溶液中的释放行为；(d) 1%氢氧化钠溶液（pH=13.4）中的快速释放行为；(e) 磷酸盐缓冲液（pH=4.5）中的释放行为；(f) 1%金刚烷胺溶液中的触发式释放行为

论文链接：https://doi.org/10.1002/smll.74077

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