导读：

近日，厦门大学电子科学与技术学院陈鹭剑教授、胡学佳副教授团队联合厦门大学眼科研究所吴亚林教授等人开发了一种声学响应水凝胶气泡微球（HBMS）平台，旨在解决深层组织中精准、按需药物递送的挑战。该系统利用微流控技术将氮气核心封装在GelMA水凝胶壳层内，通过气泡在高频声波下的振动放大效应，将超声能量转化为局部机械应力以触发药物释放。实验证明，这种微球能够通过外部超声参数灵活调节释放动力学，实现从缓慢渗透到脉冲式给药的可编程控制。在小鼠视网膜病变模型中，该平台展现了优异的生物相容性与治疗效果，显著减少了眼部病理血管增生。这种可注射且响应迅速的给药系统为临床治疗深层组织疾病提供了一种高效、低成本且非侵入式的新方案。相关研究以“Acoustic‐Responsive Hydrogel‐Bubble Microspheres (HBMS) for On‐Demand Programmable Drug Delivery”为题目，发表在期刊《Advanced Functional Materials》上。

本文要点：

1. 核心技术创新：HBMS 结构与制备

• 结构设计：HBMS 由包裹着单分散氮气气泡核心的 GelMA（甲基丙烯酰化明胶）水凝胶壳层组成。

• 放大机制：内置的气泡充当内源性声学放大器，能将超声能量转化为水凝胶壳层内的局部高频振荡，从而在低能量输入下触发药物释放。

• 微流控制造：研究人员开发了一套微流控系统，能够高通量地精确控制微球尺寸和气核比例，确保微球的高度均一性。

2. 关键功能与优势

• 程序化递送：通过调节外部超声参数（强度、频率、脉冲序列），HBMS 能够实现从缓慢持续释放到定时脉冲释放的多种释放动力学控制。

• 高效且非破坏性：得益于气泡的增强效应，HBMS 在低声能下即可显著加速药物释放，且由于水凝胶的柔韧性，释放过程是可逆且非破坏性的，不会造成结构破裂。

• 深层组织渗透：在 20 kHz 的低频超声下，HBMS 展现出良好的深层组织可及性（实验验证深度达 3.6 cm），且能克服高黏度生理环境的阻力。

3. 安全性与生物相容性

• 机械驱动而非热驱动：超声触发释放主要通过机械振荡实现，热效应微乎其微（温升 < 3°C），避免了热损伤风险。

• 良好的生物安全性：实验证明 GelMA 具有优异的细胞相容性和可降解性。此外，所用的超声参数（MI ≈ 0.21）远低于 FDA 规定的眼科安全限值（0.23）。

4. 临床应用前景：眼科疾病治疗

• 治疗模式变革：提出了“单次注射 + 按需释放”的模式，旨在减少眼底疾病患者频繁进行玻璃体内注射的痛苦和风险。

• 动物实验验证：在小鼠氧诱导视网膜病变（OIR）模型中，装载抗 VEGF 药物的 HBMS 在超声触发下展现出比传统单次注射更好的微血管恢复和病理缓解效果。

总结： HBMS 平台凭借其高效的能量转换、可编程性、可注射性和低成本制造特点，为生物医学应用（尤其是深层组织疾病）提供了一个极具前景的声学程序化药物递送平台。

图1 HBMS 平台用于按需、可编程药物递送的示意图。(a) 通过三相流（油/水凝胶前体/气体）的微流控剪切制备 HBMS。超声刺激诱导气泡振荡并随后触发药物释放。(b) 超声激发下 HBMS 周围及内部声场的有限元模拟。背景色图（从绿到红）代表声压场的分布，显示出气液界面处的局部放大。叠加的流线图描绘了诱导产生的声流速度场。(c) 示意图突出了该平台的三个核心优势：可编程释放、微创注射和延长的治疗窗口。

图2 单分散 HBMS 的可控制备与表征。(a) 带有紫外（UV）交联区的微流控芯片设计。(b) 单分散 HBMS 的明场显微镜图像。比例尺：100 µm。插图：放大视图。比例尺：20 µm。代表性显微镜图像：(c) 水凝胶微球（HMP），(d, e) 具有不同气泡尺寸的 HBMS。比例尺：100 µm。(f) HBMS 的尺寸分布（n = 50）。(g) HBMS 内部包裹的氮气气泡的尺寸分布（n = 50）。(h) 不同目标尺寸微球的气泡封装成功率（n = 3）。(i, j) 通过调节气体压力和油/水相流速实现对 HBMS 和气泡尺寸的精确控制。(k) 使用 2%、4% 和 8% (w/v) GelMA 制备的 HBMS 在 PBS 中孵育，监测 7 天内的 HBMS 保留情况。(l) 不同聚合物浓度的冻干 GelMA 水凝胶的扫描电镜（SEM）图像。比例尺：500 nm。(m) 4% 和 8% (w/v) GelMA 水凝胶的代表性压缩应力-应变曲线。

图 3 (a) 罗丹明 B 从 HBMS 中释放的荧光显微镜图像，展示了在超声刺激（US+）下，相比于静默对照组（US-）和 HMP（US+），药物外流显著加速。比例尺：100 µm。(b) HBMS 的罗丹明 B 累积释放曲线，通过归一化荧光强度的下降进行测量（n = 3）。(c) 释放到 PBS 中的罗丹明 B 的宏观视图，显示了刺激 30 分钟后浓度梯度随超声强度的变化函数。(d) 不同超声强度下的归一化吸光度光谱（0, 10, 20 和 30 Vpp），展示了功率依赖性的释放关系。(e) 不同声学电压下 HBMS 的电压依赖性药物释放曲线。数据采用单因素方差分析（one-way ANOVA）及 Dunnett 事后检验进行分析，将各电压组与对照组（US-）进行比较（n = 3）。(f) 吸光度随罗丹明 B 浓度（0–60 µm）增加而升高，证实了超声剂量依赖性的释放曲线。

图4 在生理相关的高黏度条件下研究超声触发的药物释放。(a) 在不同超声功率下，封装在 4% (w/v) 海藻酸钠基质中的 HBMS 释放罗丹明 B 的荧光图像，同时包含无刺激组和 HMP 组。比例尺代表 100 µm。(b) 不同超声功率和海藻酸钠浓度下的扩散面积，采用单因素方差分析（one-way ANOVA）及 Tukey 事后检验进行分析。(c) 系统研究了海藻酸钠基质浓度对 HBMS 超声触发释放的抑制作用。通过扩散面积量化显示，浓度越高，对释放的抑制作用越显著（n = 4）。

图5 HBMS 的可编程释放动力学。(a) 在四种不同的超声触发方案（I–IV）下，释放介质（PBS）在 60 小时内的照片。方案示意图由二进制序列表示，其中“1”代表 10 分钟的刺激脉冲（20 kHz, 30 Vpp），“0”代表 10 小时的静置间隔。(b) 方案 I（US-）下 HBMS 的罗丹明 B 累积释放曲线，显示为被动扩散（n = 3）。(c) 方案 II（单次触发）下的累积释放曲线，特征为快速释放步骤后进入平台期（n = 3）。(d) 方案 III（双脉冲触发）下的累积释放曲线，展示了明显的阶梯式增长（n = 3）。(e) 方案 IV（多次触发）下的累积释放曲线，实现了接近完全的释放（n = 3）。

图6 (a) ARPE19 细胞的活/死染色图像。比例尺：10 µm。(b) 在 GelMA 提取物中培养 24 和 48 小时的 ARPE19 细胞活性。(c) ARPE-19 细胞的代表性活/死荧光图像。(d) 分别经过未处理对照、单纯超声处理（US+）、无超声 HBMS（HBMS US-）或超声刺激 HBMS（HBMS US+）处理后的 ARPE-19 细胞活性。(e) 4% 和 8% GelMA 水凝胶在胶原酶溶液中 7 天的体外降解曲线，以质量剩余率（%）表示。(f) 代表性的 H&E 染色视网膜切片，来自接受玻璃体内注射生理盐水、水凝胶、HydroAnti-VEGF、HBMS US- 或 HBMS US+ 的小鼠。比例尺：50 µm。(g) 各治疗组小鼠的代表性眼底照片（明场）和眼底荧光素血管造影（FFA）图像。(h) 代表性的同工凝集素 B4（isolectin B4）染色的视网膜铺片，来自接受玻璃体内注射生理盐水、水凝胶、HydroAnti-VEGF、HBMS US- 或 HBMS US+ 的小鼠。比例尺：1 mm。

图7 (a) 阐明 OIR 模型建立及相应治疗方案的示意图。(b) 来自野生型（WT）和氧诱导视网膜病变（OIR）小鼠的代表性 H&E 染色视网膜切片。比例尺：50 µm。(c) 来自 WT 和 OIR 小鼠的代表性同工凝集素染色视网膜铺片。比例尺：1 mm。(d) 不同治疗下 OIR 小鼠的眼底照片（白光）和荧光素血管造影（FA）图像：未治疗的 OIR 组、VEGF 药物治疗组、载药 HBMS 无超声治疗组以及载药 HBMS 结合超声治疗组。(e) 对应于 d 组的代表性同工凝集素染色视网膜铺片。新生血管区域和无血管区域分别用黄色和绿色伪彩标记。比例尺：1 mm。(f) 视网膜铺片中新生血管区域和无血管区域的定量分析。数据以平均值 ± 标准差（SD）表示；***p < 0.001，****p < 0.0001。

论文链接：https://doi.org/10.1002/adfm.76773

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