纳米药物是精准医疗的一项革命性突破，能够提供有针对性的个性化治疗方案。脂质基纳米药物具有显著优势，包括高效性、靶向递送、延长体内滞留时间、降低毒性以及减少用药剂量。这些特性使得脂质基纳米颗粒在基因治疗、癌症治疗和mRNA疫苗等领域成为理想的药物递送工具。

然而，传统的批量合成方法经常导致颗粒尺寸较大、多分散性显著以及低包封效率，从而削弱其治疗效果。这些问题主要源于混合不均匀以及对颗粒形成过程缺乏精确控制。微流控技术通过提供对颗粒尺寸、均匀性和包封效率的精确控制，已成为解决这些问题的有效方案。

近期，南华大学杨红芬教授与湖南大学蔡仁教授联合发表了一篇综述文章，全面介绍了用于脂质基纳米颗粒合成和功能化的先进微流控系统。文章详细阐述了不同类型微流控系统的工作原理，以及这些系统在LNP合成、载荷封装和纳米药物递送中的具体应用。此外，还简要讨论了利用微流控设备制造的LNPs在临床方面的应用。相关研究成果以“Microfluidics for Nanomedicine Delivery”为题目发表于期刊《ACS Biomaterials Science & Engineering》。

本文要点：

1、本综述介绍了微流控技术在纳米颗粒（NPs）制造中的最新进展及其应用。

2、特别关注脂质基纳米颗粒（LNPs），由于脂质基SARS-CoV-2疫苗在疫情期间的广泛使用，这些颗粒在转化研究中得到了深入探索。

3、首先简要介绍了LNP的结构，其次探讨了微流控系统如何实现LNP的合成，随后描述了LNP对载荷的封装过程。

4、同时，还讨论了LNP的功能化修饰，以应对近年来纳米药物在特异性方面面临的挑战。

5、最后，简要展示了基于LNP的纳米药物的治疗应用及其潜力。

一张图读懂全文：

这篇综述的关键发现和见解如下：

1、微流控技术在脂质纳米颗粒（LNPs）的合成中展现出显著优势，能够提供对粒径、均匀性与封装效率的精确控制，从而提高药物递送的有效性。

2、LNP主要由阳离子脂质、胆固醇、辅助脂质和聚乙烯醇脂质（PEG脂质）组成，每个组分对LNP的稳定性、转染效力和安全性方面起着关键作用，并能有效保护核酸药物（如mRNA）免于降解。

3、LNP已经在新冠疫苗的临床应用中获得成功，例如辉瑞/BioNTech和莫德纳的mRNA疫苗，这些疫苗的开发利用了LNP的特性，成为唯一获得FDA批准的工业规模mRNA递送系统。

4、传统的大规模合成方法通常导致LNP的粒径较大、多分散性和低封装效率，而这些问题会影响临床治疗效果。

5、通过微流控设备，能够实现快速、均匀的混合，从而降低分子扩散时间，提升LNP的生产通量和质量，这对工业化生产至关重要。

6、微流控技术正在推动纳米医学的进步，使其朝着精准医学和个性化治疗的方向发展，尤其是在癌症治疗和基因疗法等领域显示出广阔的应用前景。

微流控系统在LNPs功能化方面的核心应用包括：

1、靶向递送系统的精准构建‌

‌表面配体修饰‌：通过微流控芯片的多入口设计，可在LNP合成过程中直接引入靶向配体（如抗体、肽段），实现肿瘤或特定细胞的特异性识别。

‌尺寸调控优化靶向效率‌：微流控系统通过控制流速比（FRR）和混合模式（如鱼骨型混合器），可制备粒径范围在70-190nm的LNPs，其尺寸精准度（PDI<0.2）显著提升细胞摄取效率。

2、多级结构设计与功能整合‌

‌核壳/双乳化结构‌：利用双乳液微流控技术，可构建含亲水核与疏水夹层的核壳型LNPs，实现核酸与疏水药物的共载，增强联合治疗效果。

‌仿生纳米囊泡‌：通过微流控芯片模拟细胞膜结构，制备仿生脂质囊泡，提升LNPs的体内循环稳定性和生物相容性。

3、高通量筛选与配方优化‌

‌脂质库快速筛选‌：微流控平台的并行化通道设计支持对多种脂质组合的同步测试，加速筛选出具有最优包封效率（>90%）和递送性能的LNP配方。

‌动态环境模拟‌：通过集成微流控芯片与细胞培养系统，可模拟体内微环境（如血流剪切力、pH梯度），评估LNPs在复杂生理条件下的功能稳定性。

4‌、联合疗法载体开发‌

‌核酸-化疗药物共递送‌：采用微流控技术同步封装mRNA与化疗药物（如紫杉醇），构建多功能LNPs，实现基因调控与化疗的协同作用。

‌免疫治疗载体‌：通过微流控一步法合成载抗原/佐剂的靶向脂质体，激活特异性免疫应答，应用于肿瘤免疫治疗。

5‌、智能控释与响应性设计‌

‌刺激响应型LNPs‌：利用微流控技术集成温度或pH敏感脂质，制备可触发药物释放的智能LNPs，提升治疗效果并降低副作用。

‌微凝胶包覆控释‌：通过微流控双乳液技术制备脂质-微凝胶复合颗粒，实现药物在病灶部位的缓释或脉冲式释放。

微流控系统通过精准的流体控制、多级结构设计和动态环境模拟，显著提升了LNPs在靶向递送、联合治疗、智能控释等功能化方向的应用潜力。其高通量筛选和并行化生产特性，进一步加速了功能化LNP的临床转化。

论文链接：https://doi.org/10.1021/acsbiomaterials.4c02052