01 — 背景与动机

系统给药之困：为什么需要局部递药？

化疗仍是实体瘤治疗的基石，但系统给药面临两大固有瓶颈：肿瘤部位药物蓄积不足与正常组织的剂量依赖性毒性。以胶质母细胞瘤（GBM）的一线药物替莫唑胺（TMZ）为例，其中位生存期仅约14.6个月，耐药性问题尤为突出；而乳腺癌常用药物阿霉素（DOX）则受限于严重的心脏毒性与骨髓抑制。如何在不增加全身暴露的前提下提升肿瘤局部的治疗效果，是当前递药系统研究的核心诉求之一。

近红外光热治疗（PTT）因其微创性和空间可控性，被视为与化疗联用的理想搭档。然而，单一光热消融在异质性较高的实体瘤中往往难以彻底清除肿瘤细胞。因此，将局部化疗与光热治疗整合于同一递药平台，成为提升疗效、降低复发的一条可行路径。来自台湾清华大学的研究团队近期在International Journal of Biological Macromolecules上发表的工作，正是沿着这一思路展开的。

02 — 材料设计

MXene-SP："一石三鸟"的纳米载体

该工作的核心材料是一种经大豆磷脂（SP）表面修饰的Ti₃C₂ MXene纳米片（MXene-SP）。MXene本身因其优异的光热转换效率和大的比表面积而备受关注，但原始MXene在生理条件下的胶体稳定性有限。研究团队采用旋转蒸发工艺实现大豆磷脂在MXene表面的自组装 ，在几乎不损失光热性能的前提下显著提升了其分散性和生物相容性。FTIR分析确认了磷脂的成功接枝，zeta电位由原始MXene的值向更负方向偏移，佐证了胶体稳定性的改善。

图1 MXene、MXene‑SP以及GelMA材料表征。(a) 不同浓度MXene的紫外‑可见吸收光谱；(b) MXene‑SP的紫外‑可见吸收光谱；(c) MXene与MXene‑SP的傅里叶变换红外光谱对比；(d) MXene与MXene‑SP的高分辨透射电镜形貌图；(e) MXene与MXene‑SP的Zeta电位测试结果；(f) MXene与MXene‑SP在磷酸盐缓冲液(PBS)中的分散状态照片；(g)明胶与GelMA的氢核磁共振谱图；(h)明胶与GelMA的傅里叶变换红外光谱。

修饰后的MXene-SP承担了三重角色：光热转换器、药物吸附载体、以及微球内部的功能填充相。TMZ或DOX先通过物理吸附负载于MXene-SP表面，再与GelMA前驱液混合，共同进入微流控通道进行封装。这种"先载药、后封装"的策略，使得药物在微球内部的分布更加均匀，同时也为后续的NIR触发释药奠定了基础。

03 — 微流控制备

流式聚焦平台：均一微球的精密制造

微球的制备采用了经典的流动聚焦（flow-focusing）微流控芯片。连续相（含 Span 80 的大豆油）从两侧鞘流通道夹击分散相（含 GelMA、光引发剂以及 MXene-SP/药物的水相），在聚焦点处将分散相剪切成尺寸均一的液滴。液滴在下游收集槽中经UV交联固化，形成固态GelMA微球。通过调节两相流速比，研究团队实现了对微球直径的精确调控，微球尺寸分布窄，变异系数（CV）极低，体现了微流控方法在粒径控制上的固有优势。

图2 GelMA基复合微球的凝胶化性能、力学性能以及微流控制备结果。(a)不同紫外光照时长下GelMA的光交联效果；(b)掺入不同浓度原始MXene后GelMA的凝胶化情况；(c)掺入不同浓度MXene‑SP后GelMA的凝胶化情况；(d)GelMA微球、MXene负载GelMA微球、MXene‑SP负载GelMA微球的弹性模量；(e) 微通道二维平面结构示意图；(f)不同流速比条件下得到的GelMA微球显微照片；(g)流速比和微球尺寸的曲线图。

微流控的核心价值在于：粒径的均一性直接决定了药物释放动力学的可重复性，以及体内滞留行为的一致性。传统的乳化法难以同时兼顾这两点，而流动聚焦芯片以操作简便、产率稳定的特性，为这类水凝胶微球的规模化制备提供了可靠方案。

04 — 光热与释药

NIR照射下的温度跃升与药物释放

在808 nm近红外激光（1.5 W/cm²）照射下，负载MXene-SP的GelMA微球展现了高效的光热响应：400 ppm浓度组在5分钟内温度升至约47.7 °C，而500 ppm组则达到54.2 °C，后者已超过诱发肿瘤细胞不可逆凋亡的温度阈值（约50 °C）。经过四个连续照射-冷却循环，温度曲线几乎无衰减，证明该系统具有良好的光热稳定性。值得注意的是，共载药物后光热性能仅略有下降（如500 ppm组从54.2 °C降至约49.1 °C），不影响实际治疗所需的热剂量。

图4 MXene与MXene‑SP负载水凝胶的光热性能。(a) 近红外（NIR）照射实验装置示意图。(b) 含不同浓度MXene、MXene‑SP的水凝胶在808 nm近红外激光（1.5 W/cm²）照射5 min条件下的温度变化曲线。(c) 近红外照射过程中水凝胶升温的红外热成像图。(d) 共负载500 μM替莫唑胺（TMZ）的400 ppm、500 ppm MXene‑SP水凝胶在近红外照射下的升温曲线。(e) 400 ppm MXene‑SP水凝胶经过4轮连续近红外开‑关循环测试的光热稳定性。(f) 200 ppm、500 ppm的MXene及MXene‑SP水凝胶，在负载/不负载50 μM阿霉素条件下，近红外照射5 min的升温曲线。(g) 500 ppm MXene、MXene‑SP水凝胶，在负载/不负载50 μM阿霉素条件下，经历4次5 min近红外照射循环的光热循环性能。(h) 利用鸡胸肉组织模拟体内环境，考察近红外光穿透效果的实验示意图。(i) 近红外光穿透鸡胸组织照射后，负载500 μM替莫唑胺的500 ppm MXene‑SP水凝胶的温度变化。

药物释放行为方面，无NIR照射时仅观察到极有限的被动释放，表明GelMA基质对药物具有良好的物理屏障作用。一旦施加NIR照射，局部升温导致GelMA网络松弛及MXene-SP与药物之间的相互作用减弱，药物释放量显著增加，且呈现阶梯式的逐步释放特征——即每次照射触发一波释放，间歇期释放趋于平缓。这种"按需释放"的模式为临床中根据治疗反应灵活调整给药方案提供了可能。

05 — 疗效验证

从2D到3D：更贴近真实的疗效评估

值得关注的是，该研究并未止步于传统的2D单层细胞模型，而是引入了3D肿瘤球（tumor spheroid）作为更接近生理状态的体外评估平台。在U87胶质母细胞瘤模型中，2D条件下1000 μM TMZ导致的LDH释放增幅为172.88%，而在3D球体中同样浓度仅引起24.78%的增幅——这一鲜明对比揭示了3D模型中药物扩散屏障和多细胞耐药信号对治疗响应的显著削弱。

在此背景下，联合治疗的优势得以充分体现。以3D U87球体为例，500 μM TMZ单药处理将细胞活力降至约61.9%，而400 ppm MXene-SP微球载药联合5分钟NIR照射后，细胞活力进一步降至19.07%，显示出显著的协同增效作用。在MCF-7乳腺癌模型中，联合治疗组同样展现出最优的抑瘤效果，且在200 ppm的低MXene-SP浓度下，联合用药组的细胞死亡率（35.67%）已显著高于无药光照组（13.06%），增幅达22.61个百分点——这意味着光热与化疗的协同可在较低的热剂量和药物剂量下实现有效杀伤，有利于降低对周边正常组织的损伤。

图7 负载替莫唑胺（TMZ）的MXene‑SP微球在2D与3D胶质母细胞瘤模型中的治疗效果评估。(a, c) 2D U87细胞分别采用两种浓度（400 ppm、500 ppm）的MXene‑SP微球，搭配三种不同TMZ给药剂量，经近红外激光照射5 min、10 min、20 min处理后的活/死细胞荧光染色图像。(b, d) 分别对应图 (a)、(c) 处理条件下活/死细胞占比的定量分析。(e) 基于细胞活力检测，对3D U87肿瘤球模型的各组治疗响应进行对比评价。

06 — 活体验证

原位乳腺癌模型中的抑瘤效果

为进一步验证转化潜力，研究团队建立了原位乳腺癌小鼠模型，将不同治疗组（PBS、DOX、MXene-SP、MXene-SP+DOX、游离MXene）的微球直接注射至肿瘤部位。结果显示，MXene-SP+DOX联合NIR照射组在所有组别中展现出最为显著的肿瘤抑制效果。值得注意的是，游离MXene组的抑瘤效果弱于MXene-SP微球组，说明微球载体系统确实改善了纳米材料在肿瘤部位的局部滞留。治疗期间各组小鼠体重无明显下降，主要器官H&E染色未见明显病理异常，表明该系统具有良好的体内生物相容性。

图9 不同治疗组在原位乳腺癌小鼠模型中的体内抗肿瘤效果评价。(a) PBS、DOX、MXene‑SP、MXene‑SP+DOX以及游离MXene处理组小鼠在治疗周期内的肿瘤体积变化。相较于其余各组，MXene‑SP+DOX联合组展现出最为显著的肿瘤抑制效果。 (b) 治疗结束后，不同处理组剥离肿瘤组织的代表性实物照片。 (c) 治疗过程中小鼠的体重变化，说明所有组别均具备可接受的系统耐受性与生物安全性。 数据表示为平均值 ± 标准差（n = 3）；采用双尾单因素方差分析进行统计学显著性检验（*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001）。

07 — 总结

微流控赋能的局部协同治疗平台

这项工作的贡献可以概括为三个层面：材料层面，大豆磷脂修饰为MXene在生理环境中的稳定应用提供了简洁有效的解决方案，使其同时胜任光热转换与药物担载的双重角色；制备层面，流式聚焦微流控芯片保证了微球的尺寸均一性与批次间重复性，这是传统乳化法难以实现的；评价层面，研究同时采用2D与3D肿瘤模型并在活体中进行验证，层层递进地证实了联合治疗的优越性。

对于微流控领域的研究者而言，这篇文章提供了一个典型的"微流控赋能递药系统"案例：芯片不再仅仅是制备工具，其产出的均一微球直接决定了后续治疗效果的可预测性和可重复性。NIR触发的阶梯式释药行为和3D模型中观察到的协同增效，也为这一平台走向更复杂的临床场景提供了有价值的参考。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2026.152927
(本文仅供参考学习及传递微流控研究成果，版权归原作者所有，如侵犯权益，请联系删除)