超小硫化银纳米颗粒（Ag2S-NP）已被确定为多种成像技术的有前途的造影剂，特别是双能乳腺X线摄影。与目前临床上使用的对比剂相比，Ag2S-NP不仅能够提供更高的成像对比度，还具有更高的生物相容性。然而，目前无机纳米颗粒的合成方法通量低且耗时长，限制了这种潜在显像剂进行大型动物研究或最终临床使用的可能性。
近期，有研究人员通过使用高度并行化的微流控芯片，成功实现了超小型硫化银纳米颗粒的大规模合成，并验证了其在体内外的成像对比度和清除特性，为临床转化奠定了基础。相关研究以“Towards the clinical translation of a silver sulfide nanoparticle contrast agent: large scale production with a highly parallelized microfluidic chip”为题目，发表在期刊《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》上。
本文要点：
1、本研究使用可扩展的硅微流控系统（SSMS）大规模合成Ag2S-NP，并与传统合成方法进行了比较。
2、结果表明，使用SSMS合成的Ag2S-NP在核心尺寸、浓度、紫外-可见光谱和体内成像对比度方面与其他方法相似，且产量提高了5100倍。
3、Ag2S-NP在小鼠体内的肾脏清除率优异，24小时内清除率达到90%。
4、本研究提供了一种有前途的大规模生产Ag2S-NP的方法，为最终的临床转化铺平了道路。
使用硫化银纳米颗粒（Ag2S-NP）作为对比剂相较于传统的对比剂具有多个显著优势：
1、更高的对比度：Ag2S-NP在双能量乳腺摄影中表现出更高的对比度，能够更有效地增强成像效果，特别是在乳腺癌筛查中。
2、生物相容性：Ag2S-NP显示出良好的生物相容性，体外和体内研究表明，它们对健康肝脏和肾脏细胞的生存率没有显著影响，适用于临床应用。
3、优越的肾脏清除率：Ag2S-NP的超小尺寸使其能够通过肾脏排泄，研究显示在注射后24小时内可清除约90%的剂量，这降低了潜在的毒性和副作用。
4、经济性：与金基对比剂相比，银基纳米材料的成本更低，具有更好的经济实用性。
5、合成条件温和：Ag2S-NP可以在室温和水相条件下合成，而传统的无机纳米颗粒通常需要高温和有毒试剂，这使得Ag2S-NP的合成过程更为安全和环保。
6、可扩展性：使用可扩展的硅微流控系统（SSMS）进行大规模生产，能够在短时间内合成大量的Ag2S-NP，满足临床需求。
这些优势使得Ag2S-NP成为一种有前景的替代传统对比剂的选择，尤其是在需要高对比度成像的医学应用中。
可扩展硅微流控系统（SSMS）如何改善Ag2S-NP的生产？
与传统的合成方法相比，SSMS能够在多个并行通道中同时进行反应，从而实现大规模生产。具体而言，使用256个并行通道的SSMS芯片，Ag2S-NP的生产速率可达到每小时17升，而单通道微流控芯片的生产速率仅为每小时0.1升。这种并行化设计使得生产效率提高了近5100倍，能够在短时间内合成足够的纳米颗粒用于临床研究。
此外，SSMS在合成过程中使用水相溶剂、常温和常压条件，避免了高温和有毒试剂的使用，确保了纳米颗粒的生物相容性和安全性。通过调节反应物浓度，SSMS还能够进一步提高产量和反应速率，同时保持纳米颗粒的质量和特性。当反应物浓度增加到500%、1000%、2000%和3000%时，合成的Ag2S-NP仍然保持在5nm以下，符合肾脏排泄的要求，并且在不同浓度条件下，纳米颗粒的直径没有显著差异。
图1.用于合成Ag2S-NP的微流体芯片的示意图、照片和显微照片
图2.A）运行一分钟后，使用每种SSMS芯片产生的Ag2S-NP的代表性图像，以及B）使用每个设备的生产率（平均值±SEM）。合成的Ag2S-NP的表征，包括C）具有代表性的TEM显微照片，插图显示4倍放大，D）核尺寸测量（平均值±SEM），以及E）紫外-可见光谱
图3.用增加的浓度合成的Ag2S-NP的表征，包括A）代表性的TEM显微照片，B）核尺寸测量（平均值±SEM），以及C）通过ICP测量的产物浓度
图4.体外CT成像。A）对浓度范围为0-10mg/mL的碘异酞醇、1X-Ag2S-NP、10X-Ag2S-NP、256X-Ag2S-NP进行代表性µCT扫描，并B）定量不同溶液的CT衰减率（平均值±标准差）
图5.A）3D微CT图像显示10X-Ag2S-NP正在被肾脏清除。图像包括注射前以及注射后5分钟、30分钟、60分钟、120分钟和1440分钟的情况。肾脏用黄色标记表示，膀胱用绿色标记表示。B) 肾脏和C) 膀胱在每个时间点的CT衰减量化。每组n=5。数据以均值±标准误差（SEM）呈现。
图6.A）注射后24小时Ag2S-NP在小鼠体内的生物分布（平均值±SEM）。每组n=5。B）24小时内小鼠Ag2S-NP的总清除率（平均值±SEM）
论文链接：https://doi.org/10.1007/s00259-024-06967-5
