骨关节炎（OA）是一种常见的退行性关节疾病，其特征是软骨退化和滑膜炎症，由衰老、肥胖、劳损等多种因素引起。OA的发病机制与炎症因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）密切相关，这些因子通过激活信号通路和分解代谢酶（如MMP-9和MMP-13）加速软骨细胞外基质的降解，导致软骨损伤加重。目前的治疗方法包括非药物干预、药物治疗和关节内注射等，但存在药物副作用大、患者依从性差等问题。因此，开发能够抑制炎症微环境并促进软骨修复的新型治疗策略成为研究重点。
近期，苏州大学第一附属医院骨科施勤教授、黄立新副教授和中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所刘星志等人通过微流控技术制备了一种微环境响应型双层水凝胶微球，其外层甲基丙烯酰化明胶（GelMA）壳可快速响应骨关节炎微环境释放抗炎药物塞来昔布（CLX），内层甲基丙烯酰化硫酸软骨素（ChsMA）核逐步释放软骨素，协同实现抗炎和软骨修复，为骨关节炎治疗提供了一种新型高效策略。相关研究以“Microenvironment-responsive bilayer hydrogel microspheres with gelatin-shell for osteoarthritis treatment”为题目，发表在期刊《International Journal of Biological Macromolecules》上。
本文要点：
1、受巧克力花生结构的启发，本研究利用微流体技术开发了一种可注射的环境响应型双层水凝胶微球。
2、该微球（ChsMA+CLX@Lipo@GelMA）以甲基丙烯酰化硫酸软骨素（ChsMA）为内核，包覆有负载塞来昔布（CLX）脂质体的甲基丙烯酰化明胶（GelMA）外壳。
3、GelMA外壳响应骨关节炎微环境而快速降解并释放CLX，发挥抗炎作用。同时ChsMA内核逐渐降解释放硫酸软骨素，促进软骨细胞合成代谢，有利于软骨修复。
4、合成的双层水凝胶微球能够针对骨关节炎微环境的特点，发挥抗炎和促软骨修复的协同作用，为骨关节炎的治疗提供了新的思路。
该双层微球如何响应骨关节炎微环境？
1、外层响应机制：
微球的外层由甲基丙烯酰化明胶（GelMA）构成，对骨关节炎微环境中的高水平基质金属蛋白酶（MMPs）具有敏感性。当MMPs浓度升高时，GelMA外壳快速降解，释放负载的塞来昔布（CLX）脂质体。释放的CLX能够有效抑制炎症因子的产生，缓解关节炎症和疼痛症状，从而改善局部炎症环境。
2、内层响应机制：
随着外层降解，内层的甲基丙烯酰化硫酸软骨素（ChsMA）逐步暴露并开始降解，释放硫酸软骨素（Chs）。硫酸软骨素能够激活软骨细胞的合成代谢，抑制基质降解酶的作用，减缓软骨细胞外基质的降解过程，最终促进受损软骨组织的修复和再生。
通过这种分阶段响应机制，微球实现了抗炎和软骨修复的协同作用，为骨关节炎的治疗提供了一种智能化的解决方案。
这种双层水凝胶微球在骨关节炎治疗中具有以下潜在优势：
1、响应性设计：外层甲基丙烯酰化明胶（GelMA）对骨关节炎微环境中高水平的基质金属蛋白酶（MMPs）具有敏感性，可快速降解并释放包裹的抗炎药物塞来昔布（CLX），发挥即时的抗炎作用，缓解关节疼痛症状。
2、协同治疗：内层的甲基丙烯酰化硫酸软骨素（ChsMA）在降解过程中释放软骨素，促进软骨细胞的代谢和修复，帮助恢复受损的软骨组织。
3、长效给药：双层微球的结构设计使得CLX和软骨素能够实现分阶段释放，CLX提供即时的抗炎效果，而软骨素则在较长时间内持续释放，支持软骨的再生。
4、良好的生物相容性：体外实验表明，微球组分对软骨细胞无毒性，且能促进软骨细胞的增殖和功能，适合在关节内使用。
5、关节内注射给药：微球可通过关节腔注射给药，避免了全身给药可能带来的不良反应，提高了治疗效果。
6、改善关节润滑：微球因其独特的结构能够在关节内形成润滑层，减少关节摩擦，进一步缓解疼痛和不适。
综上所述，这种双层水凝胶微球通过其独特的设计和功能，提供了一种新颖且有效的骨关节炎治疗策略，具有良好的应用前景。
Scheme 1.ChsMA+CLX@Lipo@GelMA双层微球的制备示意图及其在关节内注射后的作用机制。外层（GelMA）响应骨关节炎微环境中的MMPs而快速降解，释放出负载CLX的脂质体。释放的CLX具有抗炎作用，含有ChsMA的内核结构暴露并开始降解，促进经历退行性损伤的OA软骨的修复。
图1.ChsMA微球和脂质体的特性。
图2.ChsMA+CLX@Lipo@GelMA双层微球的表征。
图3.ChsMA+CLX@Lipo@GelMA双层微球的生物相容性。
图4.ChsMA+CLX@Lipo@GelMA双层微球可减轻IL-1β诱导的炎症，促进软骨合成代谢，抑制分解代谢。
图5.ChsMA+CLX@Lipo@GelMA双层微球可减少关节间隙狭窄和骨赘形成。
图6.ChsMA+CLX@Lipo@GelMA双层微球对术后8周大鼠OA软骨退变的修复作用。
图7.术后8周大鼠OA软骨的免疫组织化学染色。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2024.129862
