佳木斯大学张向宇团队：共载辛伐他汀和香芹酚的PEG-PLGA缓释微球，助力高脂血症治疗-北京永康乐业科技发展有限公司

高脂血症属于常见慢性疾病，患者需长期服药，这对其生活质量的影响不言而喻。而降脂一线药物他汀类常伴有副作用，无疑让他们本就脆弱的身体雪上加霜。

针对高脂血症需长期用药以及辛伐他汀（SIV）、香芹酚（CAV）水溶性较差的缺陷，佳木斯大学药学院张向宇团队采用水包油包水（W1/O/W2）乳化-溶剂蒸发法，成功开发了一种基于PEG-PLGA微球的药物递送系统，通过共载辛伐他汀与香芹酚实现药物的长效控释与协同增效作用。相关研究以“Formation of PEG-PLGA Microspheres for Controlled Release of Simvastatin and Carvacrol: Enhanced Lipid-Lowering Efficacy and Improved Patient Compliance in Hyperlipidemia Therapy”为题目，发表在期刊《Polymers》上。

本文要点：

1、本研究开发了一种基于PEG-PLGA的载药微球（SIV-CAV-PP-MS），用于控制释放辛伐他汀（SIV）和香芹酚（CAV），以提升高脂血症治疗的疗效与安全性。

2、通过乳化-溶剂蒸发技术制备的微球具有高包封率和小粒径（平均4.25 μm），体外实验显示25天内SIV和CAV累积释放率分别达88.91%和89.35%。

3、药代动力学分析表明，微球组药物浓度在约7天时达到峰值，这表明PEG-PLGA载体显著延缓了药物释放（半衰期提升110-165倍）。

4、体内实验证实，SIV-CAV-PP-MS高剂量组和阳性药物对照组相比高脂血症模型组，低密度脂蛋白胆固醇水平分别降低了0.39倍和0.36倍，且CAV的加入显著增强了SIV的降脂效果。

5、组织学分析显示，中剂量微球组小鼠肝脏结构接近正常，脂滴沉积减少，肝细胞排列有序。此外，微球显著缓解了SIV引发的肌毒性和肝损伤（CK、LDH、AST、ALT水平降低）。

6、该微球系统通过缓释与协同作用，实现了高效降脂与安全性提升，为高脂血症治疗提供了潜在新策略。

图1.SIV-CAV-PP-MS制备示意图。

这种微球系统采用水包油包水（W1/O/W2）乳化-溶剂蒸发法制备，具体步骤如下：

1、乳化与超声处理

将1%的聚乙烯醇（PVA）水溶液（内水相W1）与辛伐他汀（SIV）、香芹酚（CAV）及PEG-PLGA的有机溶液（油相O）混合，形成初乳（W1/O）。

使用30%超声功率在0 ±1°C下探头超声处理5分钟（间歇模式：1秒开/1秒关），细化液滴并形成均匀分散体系。

2、二次乳化与溶剂蒸发

将初乳缓慢注入含5% PVA的外水相（W2）中，以1500 rpm磁力搅拌形成稳定的W1/O/W2乳液。

持续搅拌5小时，使有机溶剂（如二氯甲烷）完全挥发，微球固化析出。

3、洗涤与冻干

离心去除上清液，用去离子水洗涤微球以去除未包封的药物。

冻干处理得到干燥的微球制剂，4°C保存备用。

关键参数与材料：

聚合物：PEG（Mn=2000 g/mol）与PLGA（28 kDa）共聚物，提供缓释骨架并减少巨噬细胞吞噬。
表面活性剂：PVA用于稳定乳液界面，防止微球聚集。
药物比例：SIV与CAV通过优化配比实现协同增效。

在W1/O/W2乳化-溶剂蒸发法中，如何优化工艺参数（如超声条件、溶剂蒸发速率）以进一步提高微球的包封率和粒径均一性？

1、超声条件：

功率与时间：原文采用30%功率、5分钟间歇超声（1秒开/1秒关）。可尝试梯度超声（如先高功率破碎液滴，后低功率维持分散），以减少药物泄露风险。

温度控制：维持0±1°C（原文条件）避免有机溶剂挥发过快导致液滴融合。

2、溶剂蒸发速率：

延长搅拌时间（如从5小时增至8小时）可减缓溶剂挥发，促进微球均匀固化，减少表面药物吸附（降低突释）。

采用减压蒸发技术，通过控制真空度精准调节溶剂去除速率，提升粒径均一性（降低PDI）。

3、表面活性剂优化：

在内外水相中添加不同浓度的PVA（如内水相1%、外水相3%），形成界面张力梯度，减少药物扩散损失。

引入辅助乳化剂（如磷脂或泊洛沙姆）增强乳液稳定性，抑制微球聚集。

图2.SIV-CAV-PP-MS的SEM图像（A）。SIV-CAV-PP-MS的粒径分布（B）。SIV-CAV-PP-MS的Zeta电位（C）。傅里叶变换红外光谱分析（D）。差分扫描热分析（E）。SIV-CAV-PP-MS的扫描电镜（（F）：第1天，（G）：第30天）。SIV-CAV-PP-MS在含0.5%SDS（H）的PBS（pH7.4）中的体外释放拟合曲线。