导读：
水凝胶微粒（HMPs）在组织工程和药物递送中应用广泛，但传统共价交联法存在毒性且难以降解。近期，有研究人员提出基于立体复合作用的物理交联策略，通过4臂聚乙二醇（PEG）引发L-乳酸（PLLA）和D-乳酸（PDLA）寡聚物自组装，结合微流控技术制备出尺寸可控、生物相容且可降解的立体复合水凝胶微粒（SC-HMPs）。该材料兼具高机械强度与功能化潜力，为再生医学和药物递送提供了新的解决方案。相关研究以“Microfluidic Assembly of Degradable, Stereocomplexed Hydrogel Microparticles”为题目，发表在期刊《Journal of the American Chemical Society》上。
本文要点：
1、本研究通过立体复合作用替代传统共价交联方法，利用4臂聚乙二醇（PEG）引发L-乳酸（PLLA）和D-乳酸（PDLA）寡聚物的自组装，制备出生物相容且可降解的立体复合水凝胶微粒（SC-HMPs）。
2、采用微流控技术调控分散相流速（0.9–2.0 μL/min），成功制备了尺寸精确可控的微粒，直径分别为33.7±0.5、62.4±0.6和105.7±0.8 μm，满足不同生物医学应用的需求。
3、通过广角X射线散射（WAXS）和差示扫描量热法（DSC）验证了立体复合结构的形成，显示特征衍射峰（2θ=12.2°、21.2°、24.2°）及高熔点（Tm=159°C），表明材料具有优异的热稳定性和机械性能。
4、交联剂中的炔基支持硫醇-炔点击反应，可实现微粒的预组装或后组装功能化（如荧光标记），拓展了其在药物递送和组织工程中的功能性应用。
5、不同尺寸的SC-HMPs在溶胀实验中表现出显著差异，小尺寸微粒（33.7 μm）溶胀率可达77.0%，且所有微粒在溶胀后均能恢复到接近其原始尺寸和形状，显示出良好的可逆性和稳定性。
微流控技术制备水凝胶微粒的具体步骤如下：
1、芯片制备：通过光刻技术制作硅模具，浇注PDMS并固化，形成含微流通道的芯片，等离子处理后与玻璃片键合。
2、溶液配制：
分散相：10 wt% PEG-PLLA/Pr-PDLA（2:1摩尔比）溶于乙酸乙酯。
连续相1：3 vol% Span80（表面活性剂）溶于矿物油。
连续相2：9 wt% PVA溶于去离子水。
3、液滴形成：
使用三通道微流控装置分别输送有机相、油相和水相，有机相（含高分子材料）在装置中依次被油层（含表面活性剂）和水层（含稳定剂）包裹，形成“水包油包有机相（Org/O/W）”双乳液体系。
调节分散相流速（9–2.0 μL/min）和连续相流速（油相23.0 μL/min，水相32.0 μL/min），通过“jetting”模式生成稳定液滴。
4、立体复合驱动凝胶化：液滴进入水相后，水作为反溶剂触发PLA立体复合结晶，PVA辅助稳定液滴，防止聚集。
5、纯化与收集：离心去除油相和杂质，多次水洗后通过细胞筛过滤，按粒径分选（40–150 μm筛网），最终获得尺寸均一的SC-HMPs。
立体复合方法相比传统共价交联有何优势？
1、生物相容性更高：无需使用光引发剂或紫外光，避免了传统共价交联（如丙烯酸酯、硫醇-烯反应）中可能产生的毒性物质，更适合直接接触细胞的生物应用。
2、可降解性：立体复合作用通过物理交联（PLA立体复合晶体）实现，可在体内逐步水解降解，而共价交联的化学键难以分解，阻碍组织再生。
3、机械性能优化：立体复合结构形成密集的晶体域，赋予材料更高的熔点（T<sub>m</sub>=159°C）和热稳定性，优于均质晶体（HC）或非晶态结构。
4、功能化灵活性：交联剂中的炔基可通过硫醇-炔点击反应实现预组装或后组装功能化（如荧光标记），扩展了材料的应用范围。
图1.（a）通过L-丙交酯开环聚合合成的等规聚L-乳酸（PLLA）功能化4臂聚乙二醇（PEG-PLLA）星形聚合物；（b）通过D-丙交酯开环聚合合成的炔基功能化等规聚D-乳酸（Pr-PDLA）交联剂。（c）聚合物前体在微流控通道中自组装形成立体复合水凝胶微粒（SC-HMP），其中PLLA链与PDLA寡聚物通过立体复合作用形成物理交联网络。通过使用低分子量PLLA/PDLA及“水包油包有机相”条件抑制同构结晶。
图2.微流控制备SC-HMPs的流程：PDMS微流控芯片引导有机相（10 wt%聚合物前体/乙酸乙酯）、油相（3 vol% Span80/矿物油）和水相（9 wt% PVA/去离子水）形成“水包油包有机相（Org/O/W）”双乳液。分散相通过尖端流动形成稳定液滴，水相触发立体复合凝胶化，最终液滴在去离子水中完成固化。
图3.微流控调控SC-HMPs的粒径：（a）分散相流速分别为0.9、1.2、2.0 μL/min时的液滴形成显微图像（2×放大）；（b）对应流速下SC-HMPs的显微图像（20×放大）；（c）不同流速（0.9、1.2、2.0 μL/min）制备的SC-HMPs粒径分布统计（n=5次实验，每实验测量50个微粒）。
图4.SC-HMPs的热性能与散射分析：（a）DSC热谱显示SC-HMPs在37°C出现结晶放热峰；（b）WAXS谱中SC-HMPs在2θ=12.2°、21.2°、24.2°处显示立体复合PLA的特征衍射峰；（c）SAXS谱表明不同粒径SC-HMPs的网状结构孔径（7.9–9.1 nm）差异较小。
图5.SC-HMPs的溶胀行为：冻干后的微粒在37°C的1× PBS中孵育2小时和24小时后，小粒径微粒（33.7 μm）溶胀率可达77.0%，且所有微粒溶胀后形态恢复率超过90%。
图6.荧光标记SC-HMPs：（a）通过UV/LAP光引发硫醇-炔点击反应实现FITC标记（绿色荧光），对照组无荧光；（b）苯基功能化SC-HMPs（Ph2-PDLA）与未修饰SC-HMPs（Pr-PDLA）的荧光对比。
论文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c02317
