导读：
单分散可生物降解聚合物微球在药物输送等领域具有广泛的应用前景。近期，复旦大学聂志鸿教授、桑玉涛研究员等人利用微流控技术结合界面不稳定性，制备了具有可控表面形貌的单分散聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）-聚乙二醇（PEG）/PLGA微球，并展示了这些微球在提高抗精神病药物利培酮的释放效率方面的潜力，为开发新型药物递送系统提供了新思路。相关研究以“Microfluidic preparation of monodisperse PLGA-PEG/PLGA microspheres with controllable morphology for drug release”为题目，发表在期刊《Lab on a Chip》上。
本文要点：
1、利用微流控技术结合界面不稳定性，制备了单分散的PLGA-PEG/PLGA微球，并通过调节PLGA-PEG与PLGA的质量比、稳定剂浓度和PLGA类型，实现了微球表面形貌的精细调控。
2、成功制备了具有“鱼尾状”、“蕾丝状”和“海绵状”等独特折叠表面形貌的PLGA-PEG/PLGA微球。
3、将抗精神病药物利培酮负载于这些具有折叠表面形貌的PLGA-PEG/PLGA微球中，显著提高了药物的释放效率，特别是在初期阶段呈现对数释放曲线，解决了传统缓释制剂常见的延迟释放问题。
4、本研究提供了一种简单有效的方法，通过精细调控微球表面形貌来调节药物释放动力学，为多样化药物递送系统的开发提供了新思路。
工程化微球在药物递送应用中的优势主要体现在以下几个方面：
1、单分散性：工程化微球可以通过微流体技术实现单分散性，确保每个微球的大小一致，从而提高药物释放的可预测性和一致性。
2、可调节的形态：通过调整聚合物的比例和其他参数，可以设计出具有不同形态的微球（如“鱼尾状”、“蕾丝状”等），从而优化药物释放特性。
3、增强的药物释放：具有特殊折叠形态的微球在药物释放初期表现出显著增强的释放能力，能够解决传统缓释制剂中常见的延迟释放问题。
4、生物相容性和生物降解性：使用聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）等生物降解聚合物，微球在体内能够安全降解，减少对人体的潜在危害。
5、增加的表面积：微球的特殊表面形态增加了表面积，有助于提高药物与生物体的相互作用，进而提升药物的生物利用度。
6、简化的制备过程：该方法利用微流体技术和界面不稳定性，无需额外的化学物质或后处理，简化了制备过程并使其更环保。
微球表面形貌的形成机理如下：
使用DMC（二甲基碳酸酯）和DCM（二氯甲烷）的混合溶剂体系是关键。DMC的快速溶解和扩散导致了PLGA-PEG在微球界面的富集和积累。这种界面富集引起了界面张力的降低和不稳定性，从而造成了微球表面的褶皱变形。
如果只使用单一溶剂DMC，由于其溶解扩散过快，无法形成这种界面不稳定性，微球表面仍保持光滑。而使用单一溶剂DCM则无法产生足够的界面张力变化，难以形成具有特定形态的表面形貌。
因此，DMC/DCM混合溶剂体系的协同作用是形成特殊微球表面形貌的关键所在。此外，PLGA-PEG的含量以及连续相中PVA的浓度也会影响最终微球表面形貌的具体呈现。
图1：展示了基于微流控滴液和界面不稳定性制备和调控PLGA-PEG/PLGA微球形态的示意图。（a）制备过程和形态调控的概览。（b）显示了微流控PDMS芯片的照片和光学显微镜下滴液生成的图像。（c）展示了在固化过程中的光学显微镜图像和滴液尺寸分布，比例尺为200微米。（d）展示了通过改变连续相中PVA浓度和流速来控制滴液尺寸的能力。
图2：展示了不同PLGA-PEG/PLGA比例下制备的微球的光学显微镜图像。（a）展示了固化过程中滴液的光学显微镜图像，主图比例尺为200微米，插图比例尺为25微米。（b-f）展示了在4%PVA条件下，不同RPLGA-PEG/PLGAe7576比例下制备的微球的扫描电子显微镜（SEM）图像。
图3：展示了在不同PLGA-PEG/PLGA比例和2%PVA条件下制备的微球的SEM图像。（a-c）展示了不同RPLGA-PEG/PLGAe7576比例下微球的形态，比例尺为20微米。（d）展示了在不同PVA浓度下，褶皱长度与RPLGA-PEG/PLGAe7576比例的关系。
图4：展示了在不同PLGA类型和PVA浓度下制备的微球的SEM图像。（a-c）展示了在4%PVA和不同RPLGA-PEG/PLGAe5038比例下制备的微球的形态。（d-f）展示了在2%PVA和不同RPLGA-PEG/PLGAe5038比例下制备的微球的形态。
图5：展示了降解过程中微球的SEM图像。（a）展示了在2%PVA和不同RPLGA-PEG/PLGAe7576比例下制备的褶皱微球的形态变化。（b）展示了在4%PVA条件下，PLGAe5038微球和PLGA-PEG/PLGAe5038微球的形态变化。
图6：展示了载药微球的SEM图像和药物释放曲线。（a-d）展示了不同条件下制备的利培酮（Risperidone）载药微球的形态。（e）展示了这些微球的药物释放曲线。
原文链接：https://doi.org/10.1039/D4LC00486H
